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Le interstiziopatie polmonari

Le pneumopatie interstiziali diffuse (ILD) sono un vasto gruppo di malattie del polmone che colpiscono prevalentemente l'interstizio.
Si distinguono: (I) le ILD da causa nota come le patologie del collagene vascolare, le forme associate a farmaci o ad esposizione ad agenti ambientali o professionali, (II) le polmoniti interstiziali idiopatiche (IIPs), (III) le patologie granulomatose con interessamento polmonare (come ad esempio la sarcoidosi), (IV) altre ILD come la linfoangiomiomatosi polmonare, l'istiocitosi polmonare a cellule di Langerhans e la polmonite eosinofila. (1)
Nel 2002 il Consensus Statement dell'American Thoracic Society e dell'European Respiratory Society ha revisionato la classificazione delle polmoniti interstiziali idiopatiche e ne ha dato una definizione come un gruppo eterogeneo di malattie polmonari non neoplastiche che conducono al danno parenchimale attraverso patterns infiammatori e fibrotici. L'interstizio rappresenta il sito principale di aggressione, ma vengono colpiti anche gli spazi aerei, le vie aeree periferiche ed i vasi, sia nella componente epiteliale che endoteliale. La distinzione dalle altre ILD può essere fatta ricorrendo alla storia clinica, all'esame obiettivo, all'imaging radiologico, allo studio funzionale e all'anatomia patologica.
All'interno delle IIPs sono incluse diverse entità clinico-patologiche che presentano caratteri tali da poter essere considerate malattie separate e ben definite. Il termine idiopatico indica la causa sconosciuta di queste malattie; per polmonite interstiziale si intende l'interessamento del parenchima polmonare da varie combinazioni di fibrosi ed infiammazione, in contrasto con il principale interessamento degli spazi aerei, tipico delle polmoniti batteriche.
Le diverse entità che compongono le IIPs sono: la fibrosi polmonare idiopatica (Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF), la polmonite interstiziale non specifica (Nonspecific Interstitial Pneumonia, NSIP), l'interstiziopatia polmonare associata a bronchiolite respiratoria (Respiratory Bronchiolitis-associated Interstitial Lung Disease, RB-ILD), la polmonite interstiziale desquamativa (Desquamative Interstitial Pneumonia, DIP), la polmonite organizzativa criptogenetica (Cryptogenic Organizing Pneumonia, COP), la polmonite interstiziale acuta (Acute Interstitial Pneumonia, AIP) e la polmonite interstiziale linfocitica (Lymphoid Interstitial Pneumonia, LIP). La fibrosi polmonare idiopatica risulta essere l'entità nosologica più frequente tra le polmoniti interstiziali idiopatiche. La sarcoidosi, la fibrosi polmonare idiopatica e la fibrosi polmonare associata a sclerosi sistemica rappresentano le più comuni ILD ad eziologia ignota.
Nel 2013 il Consensus Statement dell'American Thoracic Society e dell'European Respiratory Society è andato incontro a revisione e alcune modifiche sono state apportate. Accanto alle principali entità, che sono state conservate, ne è stata aggiunta una nuova, la fibroelastosi pleuroparenchimale idiopatica. La classificazione delle IIPs proposta è in tre principali gruppi, distinguendo: (I) le principali IIPs (la fibrosi polmonare idiopatica; la polmonite interstiziale non specifica idiopatica; l'interstiziopatia polmonare associata a bronchiolite respiratoria; la polmonite interstiziale desquamativa; la polmonite organizzativa criptogenetica e la polmonite interstiziale acuta); (II) le IIPs rare (la polmonite interstiziale linfocitica idiopatica e la fibroelastosi pleuroparenchimale idiopatica); (III) le IIPs non classificabili.

 

Fibrosi polmonare idiopatica

La fibrosi polmonare idiopatica (IPF) (ICD-10: J84.1) è una interstiziopatia polmonare fibrosante cronica ad andamento progressivo. La prognosi è molto grave. La fibrosi polmonare idiopatica, benché malattia rara, è più frequente di quanto si ritenesse in passato, anche per la maggior accuratezza ed efficienza dei mezzi diagnostici a nostra disposizione. La prevalenza è considerata compresa tra 1 e 5/10000 (fonte Orphanet).
La fibrosi polmonare idiopatica (IPF) è una malattia polmonare interstiziale ad eziologia sconosciuta, limitata ai polmoni ed associata al tipico quadro istologico di polmonite interstiziale usuale (Usual Interstitial Pneumonia, UIP). Dal 2002, in seguito alla pubblicazione del consenso dell'American Thoracic Society e dell'European Respiratory Society, la fibrosi polmonare idiopatica è stata classificata tra le polmoniti interstiziali idiopatiche (IIPs), all'interno del vasto gruppo delle malattie polmonari interstiziali diffuse (ILD). La fibrosi polmonare idiopatica risulta essere l'entità nosologica più frequente tra le polmoniti interstiziali idiopatiche.
La diagnosi si basa sul riscontro di un quadro alla TC del torace ad alta risoluzione di Usual Interstitial Pneumonia (UIP) in combinazione con l’esame istologico, tutt’oggi necessario quando la TC del torace mostri dei quadri non definitivi per UIP, e l’esclusione di altre malattie come ad esempio connettivopatie o significative esposizioni lavorative.
La storia naturale della malattia è imprevedibile al momento della diagnosi, esistono differenti fenotipi: la maggior parte dei pazienti mostra un andamento lentamente progressivo, altri invece un declino accelerato. Tutti i pazienti possono presentare episodi di esacerbazione acuta di malattia gravati da elevatissimi tassi di mortalità.
Numerosi tentativi terapeutici sono stati fatti nei decenni per identificare una cura efficace per la fibrosi polmonare idiopatica, ma solo recentemente si sono individuate molecole in grado di svolgere un ruolo positivo su di essa. Al momento due farmaci sono stati riconosciuti efficaci per la cura della fibrosi polmonare idiopatica: il Pirfenidone ed il Nintedanib.
Da alcuni mesi è disponibile una nuova molecola, il Pirfenidone, che ha dimostrato di essere in grado di ridurre la velocità di progressione della malattia. La prescrizione di Pirfenidone, riservato alle forme lievi-moderate, è soggetta a monitoraggio da parte dell’AIFA ed è stata fino a poche settimane fa rimborsata con modalità “risk-sharing”. Centri prescrittori esperti sono stati individuati sul territorio nazionale e l’Osservatorio Malattie Rare ha stilato una guida con i contatti di ogni centro.
È a disposizione anche il Nintedanib, un farmaco anti-tirosin kinasi che ha anch’esso dimostrato di ridurre significativamente la velocità di progressione della malattia.
Tuttavia, nonostante i grandi passi in avanti eseguiti dalla ricerca farmacologica, il trapianto di polmone rimane una valida opzione in grado di migliorare significativamente la sopravvivenza e la qualità della vita in pazienti selezionati con IPF.

 

Sarcoidosi

La sarcoidosi è una malattia multisistemica, granulomatosa ad eziologia sconosciuta caratterizzata dall'attivazione e proliferazione dei linfociti T CD4+ e dei macrofagi. È una malattia rara, la prevalenza è calcolata 1-5/10.000 abitanti (fonte Orphanet), che colpisce prevalentemente i giovani adulti con una maggiore predilezione del sesso femminile.
Può coinvolgere tutti gli organi e gli apparati, ma più frequentemente le lesioni si localizzano all’apparato respiratorio (oltre il 90% dei casi), altre localizzazioni frequenti sono i linfonodi, la cute e l’occhio. L'esordio può essere acuto o cronico con un andamento variabile ed imprevedibile. Molti pazienti mostrano la completa remissione delle lesioni sarcoidee spontaneamente, mentre altri possono progredire fino al danno funzionale anche irreversibile dell'organo interessato. Nel caso del polmone, ad esempio, in una minoranza dei pazienti si può assistere alla progressione fino alla fibrosi polmonare con insufficienza respiratoria; nel caso di interessamento oculare si può avere la perdita della vista; nel caso di interessamento cardiaco si possono verificare aritmie anche severe. Si tratta pertanto di una patologia complessa che richiede competenze specifiche con gruppi multidisciplinari che si facciano carico delle varie problematiche dei pazienti, che spesso lamentano la difficoltà di trovare chi li segua con competenza e continuità, oltre che con appropriatezza.

 

Linfoangioleiomiomatosi (LAM)

La Linfoangioleiomiomatosi (LAM) è una patologia rara che insorge esclusivamente nel sesso femminile in età pre-menopausale. E’ caratterizzata da una anormale proliferazione delle cellule muscolari lisce che esprimono i recettori estroprogenistici. Sono di solito coinvolti i polmoni con distruzioni cistica del parenchima polmonare, le strutture linfatiche del torace, dell’addome e dei reni.
È tipico l’esordio con pneumotorace e versamento pleurico chiloso. È frequente l’associazione con angiomi renali ed è riportata anche la possibilità di sclerosi tuberosa.

Non esiste una terapia medica specifica; viene effettuata terapia ormonale a base di progesterone e terapia di supporto. Numerose osservazioni hanno dimostrato un significativo effetto dei farmaci inibitori del pathway mTOR (sirolimus ed everolimus) che sono oggi largamente utilizzati nella cura della LAM. In casi selezionati e non responsivi alle terapie può essere necessario il ricorso al trapianto polmonare.

 

Istiocitosi a cellule di Langerhans (LCH)

L’Istiocitosi a cellule di Langerhans (LCH) comprende un gruppo di patologie di origine sconosciuta caratterizzato dall’accumulo negli organi coinvolti di cellule di Langerhans, talora organizzate a formare granulomi.
Nel 1997 la Histiocyte Society ha approvato una classificazione della LCH distinguendo i pattern clinici in base al numero degli organi coinvolti:

  1. LCH acuta disseminata (Malattia di Letterer - Siwe): è una malattia severa, multisistemica, che colpisce prevalentemente i bambini piccoli e più raramente i giovani adulti; gli organi coinvolti sono rappresentati prevalentemente da fegato, milza, linfonodi, polmoni e ossa; la prognosi è severa.
  2. LCH multifocale (Malattia di Hand - Schu?ller - Christian o Granuloma Eosinofilo Multifocale): è una forma di istiocitosi disseminata ma cronica, caratterizzata dalla triade costituita da lesioni scheletriche, esoftalmo e diabete insipido centrale; si manifesta prevalentemente nei bambini più grandi e negli adolescenti, ha un decorso variabile, ma generalmente più favorevole della precedente.
  3. LCH isolata (Granuloma Eosinofilo o Istiocitosi Polmonare Primitiva): è caratterizzata dal coinvolgimento di un singolo organo (osso, polmoni o cute), generalmente ha un decorso più benigno e può regredire spontaneamente.

La Istiocitosi Polmonare a Cellule di Langerhans (PLCH) isolata che colpisce gli adulti è stata descritta come una variante di LCH limitata al polmone, ed è caratterizzata da un decorso meno aggressivo della forma multisistemica.

 

Deficit di Alfa-1-Antitripsina (AATD)

Il deficit di Alfa-1-antitripsina (AATD) è una malattia genetica che si manifesta con enfisema polmonare, cirrosi epatica e raramente, con pannicolite. E' caratterizzata da bassi livelli di AAT nel siero, il principale inibitore delle proteasi sieriche umane. La prevalenza nella popolazione dell'Europa Occidentale è circa 1/ 2500, ed è strettamente correlata alla discendenza scandinava nella popolazione. Gli alleli malattia più comuni in Nord Europa sono PI Z e PI S, e la maggior parte degli individui con la forma grave di AATD sono PI ZZ. Le manifestazioni cliniche possono variare ampiamente tra i pazienti, dalle forme asintomatiche a quelle con malattie fulminanti del fegato o del polmone. I genotipi ZZ e SZ di AATSD sono fattori di rischio per lo sviluppo di sintomi respiratori (dispnea e tosse), enfisema ad esordio precoce, e broncopneumopatia ostruttiva precoce nell'adulto. I fattori ambientali come il fumo di sigaretta e l'esposizione alla polvere sono fattori di rischio aggiuntivi e sono stati associati alla progressione accelerata di queste condizione. Il genotipo ZZ di AATD può portare anche allo sviluppo di malattie epatiche acute o croniche durante l'infanzia o nella vita adulta. L'insufficienza epatica secondaria a cirrosi si presenta intorno ai 50 anni. La pannicolite necrotizzante e le vasculiti secondarie si presentano molto raramente. L'AATD è causata da una mutazione del gene SERPINA1 (14q32.1), che codifica per l'AAT, e si trasmette con modalità autosomica recessiva. La diagnosi può essere stabilita in base ai bassi livelle di AAT nel siero e alla isoelettrofocalizzazione. La diagnosi differenziale dovrebbe escludere le malattie emorragiche o l'ittero, le infezioni virali, l'emocromatosi, la Malattia di Wilson e l'epatite autoimmune (si vedano questi termini). Per il trattamento della malattia polmonare è disponibie una terapia sostitutiva con alfa-1-antitripsina, tale terapia è autorizzata per i pazienti con fenotipi PiZZ, PiZ(null), Pi(null)(null) e PiSZ. Negli stadi avanzati delle malattie epatiche e polmonari può essere necessario ricorrere al trapianto d'organo. La prognosi nei pazienti con AATD e cirrosi generalmente è molto grave.

 

Ipertensione arteriosa polmonare idiopatica

L'ipertensione arteriosa polmonare è una malattia rara che determina un aumento della pressione nelle arterie polmonari e successivo scompenso del cuore destro. La diagnosi si basa sul rilievo di un aumento della pressione arteriosa polmonare media (mPAP) superiore o uguale a 25 mmHg a riposo misurata tramite cateterismo cardiaco destro, con pressione di incuneamento dell’arteria polmonare uguale o inferiore a 15mmHg. Nei casi in cui non sia riscontrabile una storia familiare di malattia né altre patologie associate / fattori di rischio identificabili, questa si può inquadrare in una forma di ipertensione arteriosa polmonare idiopatica, essendo da causa sconosciuta, pertanto secondo l'ultima classificazione (DANAPOINT 2009) fa parte delle forme del primo gruppo. Questa patologia è caratterizzata da una evoluzione cronica, invalidante e, se non adeguatamente trattata da una prognosi severa.